Doses baixas de imunossupressores na fase inicial do pós-transplante renal apresenta melhores resultados

Um estudo realizado por investigadores suecos descobriu que uma dose baixa de imunossupressores na fase inicial do pós-transplante renal, nomeadamente uma dose baixa de tacrolimus (prograf) pode oferecer algumas vantagens de curto prazo relativamente a outros regimes.

Pacientes que receberam uma dose inicial de tacrolimus baixa apresentavam uma taxa de filtração glomerular (GFR) mais elevada, menos rejeição aguda comprovada por biópsia e uma taxa de sobrevivência do enxerto (rim) significativamente mais elevada do que noutros regimes, nomedamente no regime com baixas doses de ciclosporina (Neoral ou Sandimune) ou Sirolimus (Rapamune) ou mesmo face a um regime com doses standard de ciclosporina.

Estes resultados foram reportados por Henrik Ekberg, M.D., Ph.D., da Universidade de Lund (Suécia), na 20ª edição do New England Journal of Medicine.

"Reduzir os efeitos tóxicos dos regimes de imunossupressão tornou-se o principal objectivo de tratamento nos receptores de transplantes,", disseram os autores. "As nossas descobertas representam mais um avanço nas estratégias de redução dos efeitos secundários".

Contudo estas descobertas podem meramente confirmar aquilo que é a prática clínica para muitos nefrologistas americanos, comentou Alan Leichtman, M.D., da universidade de Michigan, no editorial.

"As doses nos níveis mais baixos eram muito, muito semelhantes às doses convencionais, especialmente às doses convencionais de Tacrolimus, que muitos programas utilizam," disse ele. "E, de facto, alguns programas incluindo o meu próprio têm objectivado níveis mais baixos de tacrolimus do que aqueles que são alcançados no estudo." Além disso, a boa interacção entre o micofenolato mofetil (Cellcept) e o tacrolimus (Prograf) torna provável que a exposição ao micofenolato mofetil fosse consideravelmente mais elevada no grupo tratado com tacrolimus do que nos outros 3 grupos, disse ele, o que pode ter contribuido para a maior eficácia.

Estudos anteriores, embora não tão bem conduzidos, também relataram benefícios para os regimes com tacrolimus.

O estudo em causa teve em conta 1.645 receptores adultos de rins em 15 países e em 4 regimes de imunossupressão diferentes.
Um grupo recebeu as doses de ciclosporina convencionais (níveis entre 150 e 300 ng/mL durante 3 meses e depois entre 100 e 200 ng/mL) com corticóides e micofenolato mofetil (Cellcept, 2 gr/dia), mas sem anticorpos antilinfócitários durante a indução.

Os outros grupos receberam daclizumab (zenapax), micofenolato mofetil (2gr/dia), corticóides e baixas doses de ciclosporina (nível entre 50 e 100 ng/mL) ou tacrolimus (nível entre 3 e 7 ng/mL) ou sirolimus (nível entre 4 e 8 ng/mL). Estes níveis eram tipicamente atingidos, embora os níveis médios tendessem a estar no limite superior do esperado.

Um ano depois do transplante, os grupos analisados diferiam em termos de função renal (P<0.001 de modo geral) com benefícios clínicos significativos para o regime com tacrolimus face aos restantes. A taxa de filtração glomerular esperada era:

• 65.4 mL/min no regime com baixas doses de tacrolimus.
  
• 57.1 mL/min no regime com ciclosporina em doses convencionais (P<0.001 versus tacrolimus).
  
• 56.7 mL/min no regime com baixas doses de sirolimus (P<0.001 versus tacrolimus).
  
• 59.4 mL/min no regime com baixas doses de ciclosporina (P=0.001 versus tacrolimus).

Aos 6 meses, a rejeição aguda provada por biópsia no regime com tacrolimus era cerca de metade da observada no regime com doses standard de ciclosporina e cerca de um terço relativamente à observada no regime com sirolimus (11.3% versus 24%, 21.9%, e 35.3%, respectivamente, P<0.001>Da mesma forma, um ano após, a rejeição provada por biópsia era 12.3% com o tacrolimus comparado com 25.8%, 24%, e 37.2%, respectivamente (P<0.001 para todos).

Entre outras coisas, os investigadores observaram:

• Uma maior sobrevivência do órgão com baixas doses de tacrolimus do que com doses standard de ciclosporina ou baixas doses de sirolimus (96.4% versus 91.9% e 91.7%, both P=0.007).
• Não haver diferenças na taxa de sobrevivência dos pacientes entre os grupos.
  
• Uma menor taxa de insucesso no tratamento com baixas doses de tacrolimus do que com baixas doses de sirolimus (12.2% versus 35.8%, P<0.001).
  
• Atraso no funcionamento do órgão de dadores cadáveres foi mais comum no grupo com baixas doses de tacrolimus do que no grupo com baixas doses de sirolimus (35.7% versus 21.1%, P=0.001).

Os efeitos secundários adversos eram mais frequentes com sirolimus (53.2% versus 43.4% a 44.3%), mas a proporção de pacientes com pelo menos um efeito secundário adverso era similar entre os grupos (86.3% a 90.5%).

Novos pacientes com diabetes (8.4% versus 4.2% a 6.6%) e diarreia (25.3% versus 13% to 19.5%) eram mais prováveis com o tacrolimus.

A diabetes relacionada com o tacrolimus é mais frequente entre os pacientes de raça negra, referiu o Dr. Leichtman, mas menos do que 2% da amostra era de raça negra comparando com 15% a 30% dos pacientes que realizam um transplante de rim nos Estados Unidos. Assim, "se estes protocolos fossem reptidos noutras populações", referiu o Dr.Leichtman, "pode concluir-se eventualmente que a experiência realizada pelos investigadores sobrestimaram a sua eficácia e subestimaram o potencial para o desenvolvimento de diabetes entre os pacientes tratados com tacrolimus".

Esta diferença e a menor percentagem de pacientes com insuficência renal terminal derivada de diabetes mellitus do que a que existe nos Estados Unidos pode limitar a generalização destas conclusões, referiu ainda.
Além do mais, o efeito a longo prazo de baixas doses de indução é ainda uma questão em aberto, concluiu o Dr.Leichtman. "O estudo não responde por exemplo à questão se as baixas doses iniciais de tacrolimus resultariam numa maior eficácia na conservação da função renal a longo prazo e na redução dos seus efeitos tóxicos", concluiu.

Ler artigo (em inglês).